BRAF-V600E 突變對腫瘤微環境免疫學特徵的影響，和微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷結直腸癌患者相關基因改變的影響

背景 BRAF V600E 突變與高甲基化表型 CIMP 相關，CIMP 也可導致 MSI-H 表型。 BRAF V600E 突變和 MSI-H/dMMR 狀態似乎在生物學上相互交錯連繫； 然而，共存的 BRAF V600E 突變對TME 和MSI-H/dMMR CRC 腫瘤的免疫代謝特徵的的影響現今尚未取得很好的分類。

方法 使用次世代定序數據（來源: 使用Tempus |xT 檢測：595~648 個基因的 500 倍覆蓋率的 DNA-seq 和全轉錄組 RNA-seq ）。 評估了 BRAF 野生型 (BRAFwt) 與 V600E突變 (BRAFV 600E) 腫瘤中腫瘤免疫抗原性的幾種免疫標記物，包括腫瘤突變負荷 (TMB)、新抗原腫瘤負荷 (NTB、ScanNeo)、PD-L1 表達、免疫 浸潤和典型免疫代謝體途徑（82 個基因組特徵）。

結果 共分析了 459 例 MSI-H/dMMR 結直腸癌腫瘤，其中 123 例 (27%) 腫瘤攜帶 BRAF V600E 突變，336 (73%) 例為 BRAF wt。 MSI-H/dMMR BRAF V600E 腫瘤更常見於女性（69% 對 55%；P=0.01）、非西班牙裔或非拉丁裔（100% 對 73%；P=0.001）和老年患者（中位年齡：76 歲對 62 歲；P BRAF WT、BRAF V600E 腫瘤表現出顯著更高的 TMB（中位數：49 mut/MB 對 36 mut/MB；P 10 mut/MB；100% 對 95%；P = 0.008)；然而，在腫瘤 NTB、免疫評分或 T 細胞浸潤（CD4 或 CD8）中未觀察到顯著差異。BRAF V600E 群組中 NK 細胞浸潤較高（BRAF WT 腫瘤、BRAF V600E 腫瘤的頻率較高） MSH6 (42% vs. 20%)、B2M (33% vs. 16%)、BRCA2 (31% vs. 12%)、ATM (23% vs. 12%) 和 TP53 (30% vs. 19%）但 MSH2 頻率較低（3.3% 對 11%），所有 P BRAF V600E 腫瘤：甘油磷脂、半乳糖、細胞週期蛋白依賴性細胞信號傳導；核苷酸和 TH1 炎性反應。五種途徑被下調（Wnt、Notch、TH17炎性反應、氨基糖和癌症幹細胞信號傳導）。

結論 MSI-H/dMMR BRAF V600E突變結直腸癌會歷經很多的代謝重編程（例如，甘油磷脂半乳糖、核苷酸）。關於脂質代謝的增加，特別是在NK發炎，可表明 BRAF V600E 突變的腫瘤可能與非典型免疫成分有關。 BRAF V600E 和 BRAF wt 結直腸癌都表現出相似的 NTB 和 T 細胞浸潤，可表明兩者都可能受益於免疫檢查點抑製劑。

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